鑑別診斷
躁症發作合併易怒情緒或混合發作
鬱症發作合併顯著易怒情緒可能很難與躁症發作合併易怒情緒或混合發作區別。這些區別需要針對躁症症狀做仔細的臨床評估。
另一身體病況引起的情緒障礙症
若依據病患的病史、身體檢查及實驗室檢驗，可能排除情緒障礙的問題是特定身體病況(例如多發性硬化症、中風、甲狀腺功能低下)的直接病理或生理結果，則給予鬱症診斷才是適當的。
物質/藥物引發的憂鬱症或雙相情緒障礙症
這類疾病和鬱症的差別在於，物質(例如醫藥或是毒物濫用)似乎是情緒障礙的成因。例如，憂鬱情緒若只在古柯鹼戒斷的期間發生，則應診斷為古柯鹼引發的憂鬱症。
注意不足/過動症
注意力分散和低挫折容忍度皆可以發生在注意力不足/過動症的診斷。然而，臨床醫生必須謹慎，不要過度診斷鬱症發作於患有注意不足/過動症的兒童，因為這些兒童的情緒特點是易怒，而不是悲傷或失去興趣。
適應障礙症合併憂鬱情緒
因為心理社會壓力源引發的鬱症發作，可與適應障礙症合併憂鬱情緒區別，因為適應障礙症的病患不會完全符合鬱症發作診斷準則。
悲傷
最後，悲傷時期是人類固有的經驗傳承。悲傷時期不應該被診斷為鬱症發作，除非診斷準則的嚴重度(例如9項症狀至少符合5項)、期間(一天中的大部分時間，幾乎每一天，持續至少2周)及和臨床顯著苦惱或功能減損皆符合。若是診斷準則並不完全符合，例如期間或是嚴重度不符合，則憂鬱情緒診斷為其他特定的憂鬱症較為適當。